عوامل النمو

التصنيف والخصائص

1. عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)

يتكون PDGF من وحدتين فرعيتين، يشار إليهما باسم سلسلة A (18 كيلو داتا) وسلسلة B (12-14 كيلو داتا)، والتي تشارك تسلسلات الببتيد المتجانسة للغاية، بما في ذلك 8 بقايا سيستين محفوظة في مواقع متطابقة. يوجد PDGF في 3 أشكال نظيرية: PDGF-AA و PDGF-BB ، و PDGF-AB. يتم توزيع هذه الأشكال نظيرية عبر أنسجة وخطوط خلائية مختلفة ، مما يشير إلى وظائف بيولوجية متميزة لكل منها.

2 أنواع من مستقبلات PDGF موجودة على سطح الخلية: PDGFR-α و PDGFR-β. يمكن لـ PDGFR-α ربط كل من الوحدات الفرعية A و B من PDGF ، في حين أن PDGFR-β يربط فقط الوحدة الفرعية B. يرتبط PDGF-AA بديمرات المستقبلات αα ، ويمكن لـ PDGF-AB تشكيل ديمرات αα و αβ ، ويمكن لـ PDGF-BB تنشيط ديمرات المستقبلات αα و αβ و ββ. تمثل هذه الديمرات المستقبلة أشكال الإشارة النشطة لـ PDGFR [1].

الشكل 1: معالجة ووظائف عوامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية (PDGF) [2]

2. عامل نمو الأوعية الدموية (VEGF)

عامل نمو الأوعية الدموية (VEGF) ، المعروف أيضًا باسم عامل نفاذ الأوعية الدموية (VPF) ، هو ميتوجين محدد للغاية لخلايا الأوعية الدموية. وتشمل عائلة VEGF عدة أعضاء: VEGF-A ، VEGF-B ، VEGF-C ، VEGF-D ، VEGF-E ، وعامل نمو المشيمة (PlGF). من بينها، VEGF-A موجود في أربعة أشكال نظارية رئيسية - VEGF121، VEGF165، VEGF189، و VEGF206 - منتجة من خلال ربط mRNA بديل.

يمارس VEGF آثاره البيولوجية عن طريق الارتباط بثلاثة أنواع رئيسية من مستقبلات كيناز التيروسين: VEGFR-1 (Flt-1) ، VEGFR-2 (Flk-1 / KDR) ، و VEGFR-3 (Flt-4). يظهر كل شكل من أشكال VEGF تقارب ربط مختلفة تجاه هذه المستقبلات ، مما يساهم في تنوع مسارات الإشارة التي يتوسط فيها VEGF [3].

الشكل 2: أفراد أسرة VEGF ومستقبليهم

يشار إلى VEGF-A عموما ببساطة باسم VEGF ويعمل كمنظم رئيسي لتوليد الأوعية الدموية التنموية ، وتوليد الأوعية الدموية ، وتمييز الخلايا السلفية في الجلد الداخلي. يلعب VEGF-B دورا في الأورام حيث غياب الأوعية الدموية الجديدة. يشارك VEGF-C و VEGF-D في تشكيل كل من الأوعية الدموية الجديدة والأوعية الليمفاوية داخل الأنسجة الورمية. ويعتبر VEGF-E أيضًا عاملًا محتملًا لتوليد الأوعية الدموية ، في حين أن PlGF (عامل نمو المشيمة) يعزز التوصيل الدموي الجديد ويزيد من نفاذ الأوعية الدموية.

3. عامل نمو البشرة (EGF)

عامل النمو البشري (EGF) هو البوبتيد الصغير الموجود على نطاق واسع في البشر والحيوانات الأخرى ، ويتكون من سلسلة الببتيد مع 50-60 حمض أميني. تحتوي هذه السلسلة على 6 بقايا من السيستين التي تشكل روابط ثابتة من ثنائي الكبريت، مما يؤدي إلى 3 مجالات حلقة حاسمة لنشاطها البيولوجي. حتى في تركيزات منخفضة للغاية، يمكن لـ EGF تحفيز نمو الخلايا بقوة، ومنع تعبير الجينات المرتبطة بالشيخوخة، وتأخير شيخوخة الخلايا البشرية.

يمارس EGF آثاره عن طريق الارتباط بالمنطقة الخارجة عن الخلية (التي تتألف من المجالات I-IV) من مستقبله ، EGFR (مستقبل عامل النمو البشري) ، مما يؤدي إلى تمييز كيناز التيروسين المستقبل [4]. ويؤدي هذا التنشيط إلى تسلسل من الأحداث الكيميائية الحيوية، بما في ذلك ارتفاع مستويات الكالسيوم داخل الخلية، وتعزيز تحليل السكر وتوليف البروتين، وزيادة التعبير عن جينات معينة - من بينها جين EGFR نفسه. في النهاية، هذه الأحداث تعزز توليف الحمض النووي وتكاثر الخلايا.

4. عوامل نمو الألياف (FGFs)

عوامل نمو الألياف (FGFs) هي عائلة من عوامل نمو الببتيدات الموجودة في أنسجة مختلفة في جميع أنحاء الجسم. فهي موجودة أساسا في شكلين مرتبطين ارتباطا وثيقا: FGF الأساسي (bFGF) و FGF الحمضي (aFGF). تتكون عائلة FGF من 22 ربطًا يمكنها التفاعل مع أربعة مستقبلات FGF متميزة (FGFRs). يحكم مسار إشارة FGF / FGFR العمليات الخلوية الأساسية مثل بقاء الخلايا وتكاثرها والهجرة والتمييز وتطور الجنين وتكوين الأعضاء وإصلاح الأنسجة / تجديد الأيض [5].

الاسم “ عامل نمو الفيبروبلاست” يعكس تأثيرها الميتوجيني القوي على الخلايا الليفية. بالإضافة إلى ذلك ، تحفز FGFs أيضًا انتشار خلايا العضلات الناعمة والخلايا الكوندرولية والخلايا الكيراتينية والخلايا البيريسيتية. بسبب تقاربها القوي مع الهيبارين ، تعرف FGFs أيضًا باسم عوامل النمو المرتبطة بالهيبارين. يتم تركيبها بواسطة خلايا الأوعية الدموية وتخزنها داخل الغشاء السفلي والمصفوفة الخارجة عن الخلية.

5. عوامل النمو الشبيهة للأنسولين (IGFs)

عائلة عامل النمو الشبيه بالانسولين (IGF) تتكون من 2 البوليبتيدات ذات الوزن الجزيئي المنخفض (IGF-1 و IGF-2) ، 2 أنواع من المستقبلات المحددة (IGF-1R و IGF-2R ، المشار إليها أيضًا باسم المستقبلات من النوع الأول والنوع الثاني) ، و 6 بروتينات مرتبطة بـ IGF (IGFBPs). يتشارك IGF-1R في تشابه هيكلي مع مستقبل الأنسولين (IR) ، مما يشكل بروتين غليكوبروتين heterotetrameric (α) ₂β₂) يتكون من وحدتين فرعيتين ألفا و وحدتين فرعيتين بيتا. تحتوي الوحدة الفرعية ألفا على المجال المربط بالربط، بينما تمتلك الوحدة الفرعية بيتا نشاط كيناز التيروسين الجوهري (ولكن لا نشاط كيناز التيروسين).

وتختلف علاقات الارتباط للأنسولين و IGFs مع مستقبلات كل منها:

• بالنسبة لمستقبل الأنسولين (IR): الأنسولين > IGF-1 > IGF - 2
• بالنسبة لمستقبل IGF-1 (IGF-1R): IGF-1 > IGF-2 > الأنسولين
• بالنسبة لمستقبل IGF-2 (IGF-2R): IGF-2 > IGF-1 ، بدون تفاعل متقاطع لوحظ للأنسولين.

IGF-1 هو بروتين أساسي من سلسلة واحدة يتكون من 70 حمض أميني، مع وزن جزيئي حوالي 7,649 Da واستقرار حراري ملحوظ. IGF-2 ، من ناحية أخرى ، هو بروتين حمضي بسلسلة واحدة مع 67 حمض أميني ووزن جزيئي حوالي 7,471 Da ، وهو مستقر في 0.1٪ SDS. يشارك 2 أكثر من 70٪ من التسلسل المتجانس ونحو 50٪ من التشابه الهيكلي والوظيفي مع بروينزولين البشري.

6. تحويل عوامل النمو (TGFs)

تشير عوامل النمو التحويلية (TGFs) إلى فئتين من عوامل النمو البوليبتيدية: TGF-α و TGF-β. يتم إنتاج TGF-α من قبل الدماغ الكبير وخلايا الدماغ والخلايا البشرية ، ويلعب دورًا في تحفيز تطور البشرة البشرية.

في البشر، يوجد TGF-β في ثلاثة أشكال متماثلة: TGF-β1، TGF-β2، و TGF-β3. تربط هذه الأشكال النظرية بمجمع مستقبلات مشترك يتكون من مستقبلات TGF-β من النوع الأول (TGF-βR1) والنوع الثاني (TGF-βR2) ، مما يحفز سلاسل إشارات داخل الخلية مماثلة في المختبر [6].

TGF-β (تحويل عامل النمو بيتا) هو بروتين متعدد الوظائف الذي ينظم مجموعة واسعة من العمليات الخلوية، بما في ذلك نمو الخلايا، والتمييز، والانبطاط، والتعديل المناعي. مستقبلات TGF-β هي مستقبلات سيرين / ثيرونين كيناز ، ويتم الوساطة في الإشارات اللاحقة في المقام الأول من خلال مسار SMAD و / أو مسار DAXX.

7. عامل نمو الأنسجة الاتصالية (CTGF)

عامل نمو الأنسجة الاتصالية (CTGF) ، المعروف أيضًا باسم FISP12 أو CCN2 ، ينتمي إلى عائلة البروتينات CCN ، والتي تضم 3 أعضاء: Cyr61 ، CTGF ، و Nov. يظهر أعضاء هذه العائلة درجة عالية من تناسب تسلسل الأحماض الأمينية ويتشاركون في هيكل بروتين محفوظ يتكون من أربعة مجالات رئيسية:

• مجال ربط عامل النمو الشبيه للأنسولين النهائي N (IGFBP) ،
• تكرار عامل فون ويلبراند من النوع C (VWC) ،
• تكرار الثرومبوسبوندين من النوع 1 (TSP1) ،
• ومجال C-terminal غني بالسيستين (CT).

تم تحديد CTGF لأول مرة في عام 1991 باسم Fibroblast-Inducible Secreted Protein-12 (FISP12) ، معزول عن خلايا NIH3T3 المنشطة في المصل. واقترح الاسم "عامل نمو الأنسجة الاتصالية" في وقت لاحق من نفس العام.

تم الاعتراف في البداية بـ CTGF لقدرته على تعزيز انتشار الخلايا الليفية والهجرة والالتصاق وإنتاج المصفوفة الخارجة عن الخلية (ECM). يمكن لكل مجال من مجالاته الهيكلية ربط بروتينات شريكة محددة، مما يتيح لـ CTGF أداء مجموعة واسعة من الوظائف البيولوجية [7] (انظر الشكل 3).

الشكل 3

عند التحفيز الخارجي ، يتم تنشيط مسارات الإشارات المتعلقة بـ CTGF ، مما يؤدي إلى نسخ وإفراز CTGF. بعد الإفراز، يمكن لأربعة مجالات متميزة من CTGF - IGFBP، VWC، TSP1، و CT - التفاعل مع مختلف الجزيئات لممارسة وظائفها الفسيولوجية.

8. عامل نمو الخلايا الكيراتينية (KGF)

عامل نمو الخلايا الكيراتينية (KGF) هو عامل نمو بروتين أساسي يفرزه الخلايا الوسطى في الأنسجة تحت الجلد. يحفز بشكل خاص العمليات الفسيولوجية المختلفة في الخلايا البشرية، بما في ذلك الأيض والتجديد والتمييز والهجرة. KGF هو بروتين قابل للذوبان، نشط بيولوجيا، موجود بشكل طبيعي في جسم الإنسان، مشفر بواسطة تسلسل من 194 حمض أميني. الشكل الناضج من KGF يتكون من 163 بقايا الأحماض الأمينية ويحتوي على موقع الجليكوسيل النهائي N.

يتم إفراز KGF في المقام الأول بواسطة الأنسجة تحت الجلد ويرتبط بشكل خاص بمستقبله على سطح الخلايا البشرية. من خلال سلسلة إشارات معقدة، فإنه ينشط التعبير عن الجينات المشاركة في تقسيم الخلايا والنمو، وبالتالي تعزيز النشاط الأيضي وتجديد الأنسجة البشرية.

9. عامل نمو الأعصاب (NGF)

وتشمل عائلة عامل نمو الأعصاب (NGF) عدة عوامل عصبية: NGF نفسها ، وعامل النمو العصبي المشتق من الدماغ (BDNF) ، والنيوتروفين 3 (NT-3) ، والنيوتروفين 4 / 5 (NT-4 / 5) ، وبدرجة أقل ، والنيوتروفين 6 والنيوتروفين 7. ومن بينهم، الأربعة الأولى هي الأكثر بروزا ودراسة جيدة.

NGF هو الأعضاء الأكثر أهمية وتمثيلا لهذه العائلة. في الأنسجة ، يوجد NGF في المقام الأول في شكل سليف ، يتم معالجته إلى شكله الناضج بشكل رئيسي في الغدة السفلية. تلعب NGF أدوار متعددة ، بما في ذلك دعم بقاء الخلايا العصبية ، وحماية الأعصاب ، وتعزيز تجديد الأعصاب ، وتعديل الاستجابات المناعية ، وتسهيل شفاء الجروح ، ومنع نمو الورم.

بالإضافة إلى عوامل النمو المذكورة أعلاه ، تشمل الأعضاء المهمة الأخرى عوامل النمو المرتبطة بالإنترلوكين (مثل IL-1 و IL-3) ، والإريتروبويتين (EPO) ، وعوامل تحفيز المستعمرات (CSFs). وتلعب هذه الجزيئات أيضا دورا حاسما في تنظيم تكاثر الخلايا والتمييز والاستجابات المناعية في مختلف السياقات الفسيولوجية والأمراضية.

آلية العمل

1. طرق العمل

الغدد الصماء: يتم إفراز عوامل النمو ونقلها عبر مجرى الدم للعمل على الخلايا المستهدفة البعيدة. مثال على ذلك هو عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF).

الباراكرين: عوامل النمو التي تفرزها الخلية تعمل على الخلايا القريبة من نوع مختلف ، مما يؤثر على سلوكها.

التجريد الذاتي: عوامل النمو تعمل على نفس الخلية التي خلقتها وفرزتها.

ومن بين هذه، الإشارات الباراكرينية والأوتوكرينية هي أساليب العمل السائدة لمعظم عوامل النمو.

2. المسار الميكانيكي

بعد أن تفرزها أنواع مختلفة من الخلايا، تمارس عوامل النمو (GFs) آثارها البيولوجية عن طريق الارتباط بمستقبلات محددة تقع على السطح أو داخل الخلايا المستهدفة. عند ربط الرابطة، تنشط هذه المستقبلات سلاسل الإشارات داخل الخلية التي تتوسط في الاستجابات البيولوجية المقابلة.

تمتلك فئة رئيسية من مستقبلات عامل النمو نشاط كيناز التيروسين الجوهري والمعروف باسم كيناز التيروسين المستقبلية (RTKs). تنقسم RTKs إلى حوالي 20 عائلة ، بما في ذلك عائلة مستقبلات عامل النمو البشري (EGFR) ، وعائلة مستقبلات عامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية (PDGFR) ، وعائلة مستقبلات عامل النمو العصبي (NGFR). يتم الوساطة في أعمال معظم عوامل النمو من خلال RTKs (انظر الشكل 4).

عندما يرتبط عامل النمو بمستقبله على سطح الخلية ، يتم بدء تحويل الإشارة عن طريق ثنائي RTKs والتنشيط اللاحق لمجالات كينازها. يخضع المونومران داخل ديمر RTK للفوسفوريل المتقاطع على بقايا التيروسين ، مما ينشط المستقبل بالكامل. هذه بقايا التيروسين الفوسفوريلة على ذيول الطرف C من RTKs تعمل كمواقع ربط لجزيئات إشارة متعددة في المصب.

تشكيل هذه مجمعات إشارة RTK يؤدي إلى تنشيط مختلف مسارات الإشارة اللاحقة، بما في ذلك مسارات Ras / Erk و PI3K / Akt و Src / Jak / Stat و PLC-γ1. تتفاعل هذه المسارات مع بعضها البعض لتشكيل شبكة إشارات معقدة [8].

الشكل 4

مسار إشارة RTK-Ras:
ربط ربط → تنشيط المستقبل تيروسين كيناز (RTK) → RTK المنشط يجند بروتينات المحول → عامل تبادل النوكليوتيدات الغوانينية (GEF) يعزز إطلاق الناتج المحلي الإجمالي → تنشيط Ras (بروتين ملزم GTP).

هذا التنشيط يسبب سلسلة من الأحداث التالية:
Ras المنشط يبدأ تنشيط Raf ، وهو كيناز بروتين سيرين / ثريونين (المعروف أيضًا باسم MAPKKK) ، والذي يفوسفوريل بقايا سيرين / ثريونين على البروتينات المستهدفة → الراف المنشط يربط بـ MAPKK (كيناز MAPK) ويفوسفوريله ، مما يؤدي إلى تنشيطه. MAPKK هو كيناز مزدوج الخصوصية قادر على فوسفوريل كل من بقايا الثريونين والتيروسين على MAPK ، وبالتالي تنشيط MAPK → MAPK المنشط ينتقل إلى النواة → فوسفوريل كينازات أخرى أو بروتينات تنظيم الجينات (أي عوامل النسخ) ، تعديل التعبير الجيني (انظر الشكل 5).

الشكل 5

المراجع

1 كاجي ك. وظيفة، الهيكل الجزيئي وتنظيم التعبير الجيني لعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية. نيهون رينشو آب/أغسطس 1992؛ 50(8):1902-1909.

Heldin CH، Westermark B. آلية العمل والدور في الحي لعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية. Physiol Rev. تشرين الأول/أكتوبر 1999؛ 79(4):1283-1316.

Takahashi S. عامل نمو الأوعية الدموية (VEGF) ، ومستقبلات VEGF وممثبتاتها لعلاج الأورام المضادة للأوعية الدموية. بيول فارم بول. 2011; 34(12):1785-1788.

4 Ogiso H ، Ishitani R ، Nureki O ، وآخرون. الهيكل الكريستالي لمجمع عامل نمو البشرية البشرية والمجالات الخارجة عن الخلية للمستقبلات. الخلية. 2002 Sep 20; 110(6):775-787.

5 Mossahebi-Mohammadi M، Quan M، Zhang JS، وآخرون. مسار إشارة FGF: منظم رئيسي لتعددية الخلايا الجذعية. الخلية الأمامية ديف بيول. 2020 Feb 18; 8:79.

6 Sun T ، Vander Heiden JA ، Gao X ، وآخرون. تثبيت TGF-β3 الانتقائي للأيزوفورم للتصلب النظامي. Med. 2024 9 فبراير؛ 5(2):132-147.e7.

Fu M, Peng D, Lan T, et al. عامل نمو الأنسجة الضامنة البروتينية التنظيمية متعددة الوظائف (CTGF): هدف علاجي محتمل لأمراض متنوعة. Acta Pharm Sin B. 2022 أبريل؛ 12(4):1740-1760.

وانغ ز. تنظيم تقدم دورة الخلية بواسطة إشارات الخلية الناجمة عن عوامل النمو. Cells 2021, 10, 3327.

منتجات ذات صلة:

إذا كنت تريد الحصول على مزيد من التفاصيل، يرجى الذهاب إلى موقع متجرنا: www.solarbio.com.