En 1975, una citocina fue identificada por primera vez en el suero de ratones infectados con endotoxina bacteriana o previamente inoculados con Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Esta citocina era capaz de inducir la necrosis hemorrágica de los tumores sin dañar las células normales, por lo que se llamó factor de necrosis tumoral (TNF). El TNF es producido principalmente por macrófagos activados, células asesinas naturales (NK) y linfocitos T. El TNF producido por los macrófagos se denomina TNF-α, mientras que la linfotoxina (LT) producida por los linfocitos T se denomina TNF-β. Aunque la homología de secuencia de TNF-α y TNF-β es baja, se unen al mismo receptor.

Hasta la fecha, se ha encontrado que la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF) comprende 19 ligandos. Estos ligandos interactúan específicamente con 29 receptores que pertenecen a la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFRSF), formando un sistema complejo de señalización ligando-receptor en el que cada ligando puede unirse a uno o más receptores. Los miembros de estas superfamilias inician una amplia gama de procesos fisiológicos y constituyen una red de comunicación crítica para regular el desarrollo y la homeostasis del sistema inmunológico, el sistema nervioso, el sistema esquelético y los órganos ectodérmicos.