성장 요소

분류 및 특성

1. 세포판 파생 성장 인자 (PDGF)

PDGF는 2개의 하위단위로 구성되어 있으며, A 사슬 (18 kDa) 및 B 사슬 (12-14 kDa)이라고 불립니다.PDGF는 PDGF-AA와 PDGF-BB의 호모디머와 PDGF-AB의 헤테로디머 등 3개의 이소형태로 존재합니다. 이러한 이소형태는 각각의 조직과 세포선에 분포되어 있으며 각각의 생물학적 기능을 제안합니다.

세포 표면에 PDGF 수용체의 2가지 유형이 존재합니다: PDGFR-α 및 PDGFR-β.PDGFR-α는 PDGF의 A 및 B 하단위를 결합할 수 있으며, PDGFR-β는 B 하단위만 결합합니다.PDGF-AA는 αα 수용체 다이머에 결합하고, PDGF-AB는 αα 및 αβ 다이머를 형성할 수 있으며, PDGF-BB는 αα, αβ 및 ββ 수용체 다이머를 활성화할 수 있습니다.이러한 수용체 다이머는 PDGFR의 활성 신호 형태를 나타냅니다 [1].

그림 1: PDGF(Platelet-Derived Growth Factor) 이소형식의 가공과 기능 [2]

2. 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)

혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 또한 혈관 통과성 인자 (VPF)로 알려져 있으며, 혈관 내피 세포에 대한 매우 특정한 미토겐입니다.VEGF 가족에는 VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, Plasma Growth Factor(PlGF)가 포함되어 있습니다.이들 중, VEGF-A는 대체 mRNA 접합을 통해 생성되는 4개의 주요 동형 - VEGF121, VEGF165, VEGF189 및 VEGF206에 존재한다.

VEGF는 세 가지 주요 유형의 티로신 키나이즈 수용체에 결합함으로써 생물학적 효과를 발생시킵니다: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 / KDR), VEGFR-3 (Flt-4).각 VEGF 동형은 이러한 수용체에 대한 다양한 결합 친화성을 보여주며, VEGF 중재 신호 경로의 다양성에 기여합니다 [3].

그림 2: VEGF 가족 구성원과 그들의 수용체

VEGF-A는 일반적으로 단순히 VEGF라고 불리며, 발달 혈관 생성, 혈관 생성 및 내피 조 세포의 차별화의 핵심 규제자로서 역할합니다.VEGF-B는 신혈관화가 없는 종양에서 역할을 합니다.VEGF-C와 VEGF-D는 종양 조직 내의 새로운 혈관과 림프관 모두의 형성에 관여합니다.VEGF-E는 또한 잠재적 인 혈관 생성 요인으로 간주되지만 PlGF (Placenta Growth Factor)는 신혈관화를 촉진하고 혈관 통과성을 증가시킵니다.

3. 표피 성장 인자 (EGF)

표피 성장 인자 (EGF)는 인간과 다른 동물에 널리 존재하는 작은 폴리표표표피 표표피 성장 인자(Epidermal Growth Factor, EGF)는 50~60개의 아미노산으로 구성된 표피 표 성장 인자(Epidermal Growth Factor)입니다.이 사슬은 안정적인 이황화 결합을 형성하는 6개의 시스테인 잔류물을 포함하여 생물학적 활동에 중요한 3개의 루프 도메인을 만듭니다.매우 낮은 농도에서도 EGF는 세포 성장을 강력하게 자극하고 노화 관련 유전자의 발현을 억제하고 표피 세포 노화를 지연시킬 수 있습니다.

EGF는 수용체 EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)의 세포외 영역 (I-IV 도메인을 포함하여) 에 결합하여 효과를 발생시키며 수용체 티로신 키나즈 디메리화로 이어집니다 [4].이 활성화는 세포 내의 칼이 높은 칼이 세이 이 이 활성화는 세포 내의 칼이 이 이 활성화는 세포 내의 칼이 이 이 활성화는 세포 내 칼이 이 이 이 높은 칼이 이 이 이 이 증이 활성화는 세포 내의 칼이 이 이 칼이 이 이 이 이 이궁극적으로 이러한 사건은 DNA 합성과 세포 번식을 촉진합니다.

4. 섬유성 성장 요인 (FGFs)

Fibroblast Growth Factors (FGFs)는 신체 전체의 다양한 조직에 존재하는 폴리섬섬섬섬섬유 성장 요인의 가족입니다.그들은 주로 2 개의 밀접하게 관련된 형태로 존재합니다: 기본 FGF (bFGF) 및 산성 FGF (aFGF).FGF 가족은 4개의 FGF 수용체(FGFR)와 상호작용할 수 있는 22개의 리간드로 구성되어 있습니다.FGF/FGFR 신호 경로는 세포 생존, 번식, 이주, 분화, 胚胎 발달, 유기생성, 조직 수리 / 재생 및 대사와 같은 기본적인 세포 과정을 지배합니다 [5].

이름 “fibroblast 성장 인자”fibroblasts에 대한 강력한 mitogenic 효과를 반영합니다.또한, FGF는 또한 부드러운 근육 세포, 콘드로세포, 케라티노세포 및 주세포의 번식을 자극합니다.헤파린에 대한 강한 친화성 때문에 FGF는 헤파린 결합 성장 요인으로 알려져 있습니다.그들은 혈관 내피 세포에 의해 합성되고 지하막과 세포외 매트릭스 내에 저장됩니다.

5. 인сул린 유사한 성장 요인 (IGF)

인인сул린 유사한 성장 인자 (IGF) 가족은 2개의 낮은 분자량 폴리인인인인인인인2인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인인IGF-1R는 인сул린 수용체 (IR)와 구조적 유사성을 공유하여 heterotetrameric glycoprotein (α)을 형성합니다.₂β₂) 2개의 α-하단위와 2개의 β-하단위로 구성되어 있습니다.α-하단위는 리α α α-하단위는 리α α α α-하단위는 리α α α α α-하단위는 리α α α α α-하단위는 리α α α α α α-하단위는 리α α α α α α-하단위는 리간드 결합 도메인을 포함하지만 β

인сул린과 IGF의 각각의 수용체에 대한 결합 친화성은 다릅니다.

• 인сул린 수용체 (IR): 인сул린 >IGF-1 >IGF-2는
• IGF-1 수용체 (IGF-1R)를 위해: IGF-1 >IGF-2는인сул린
• IGF-2 수용체 (IGF-2R)를 위해: IGF-2 >IGF-1, 인сул린에 대한 교차 반응성이 관찰되지 않았습니다.

IGF-1은 약 7,649 Da의 분자량과 주목할 만한 열 안정성을 가진 70 아미노산으로 구성된 단체 사슬 기본 단백질입니다.반대로 IGF-2는 67 아미노산과 약 7,471 Da의 분자량을 가진 단일 체인 약간 산성 단백질이며 0.1% SDS에서 안정적입니다.이 2개는 70% 이상의 서열 동종성과 인간 프로인이이이슬린과 약 50%의 구조적 및 기능적 유사성을 공유합니다.

6. 변형 성장 요인 (TGFs)

TGF(Transforming Growth Factor)는 폴리TTTGF-α 및 TGF-β(TGF-α)라는 두 종류의 폴리변형성장 요인을 의미한다.TGF-α는 대식, 뇌 세포 및 표피 세포에 의해 생산되며 표피 발달을 유도하는 데 역할을 합니다.

인간에서는 TGF-β는 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3의 세 가지 동형태로 존재한다.이러한 이소형식은 TGF-β 수용체 유형 I (TGF-βR1) 및 유형 II (TGF-βR2)로 구성된 공유 수용체 복합체에 결합하여 유사한 세포 내부 신호 카스케이드를 in vitro [6]로 유발합니다.

TGF-β(Transforming Growth Factor Beta)는 세포 성장, 분화, 사태증 및 면역 조절을 포함한 다양한 세포 과정을 조절하는 다기능 단백질입니다.TGF-β 수용체는 세린/트레온인 키나즈 수용체이며, 하류 신호는 주로 SMAD 경로와/또는 DAXX 경로를 통해 중재됩니다.

7. 연결조직 성장 인자 (CTGF)

FISP12 또는 CCN2로 알려진 연결조직 성장 인자 (CTGF)는 3 개의 구성원 인 Cyr61, CTGF 및 Nov을 포함하는 단백질 CCN 가족에 속합니다. 이 가족 구성원은 높은 정도의 아미노산 서열 동종성을 보여주고 4 개의 주요 도메인을 포함한 보존된 단백질 구조를 공유합니다.

• N-terminal insulin-like growth factor-binding domain (IGFBP)를 표시한다.
• 冯 빌레브랜드 인자 유형 C 반복(VWC)
• thrombospondin 유형 1 반복 (TSP1),
• 시스테인 풍부한 C-terminal domain(CT)

CTGF는 1991년에 FISP12(Fibroblast-Inducible Secreted Protein-12)로 처음으로 식별되었으며, NIH3T3 세포에서 분리되었습니다. "연결 조직 성장 요인"이라는 이름은 같은 해 나중에 제안되었습니다.

CTGF는 처음에는 섬유성질 증식, 이주, 접착 및 세포외 매트릭스 (ECM) 생산을 촉진하는 능력으로 인정되었습니다.각각의 구조적 도메인은 특정 파트너 단백질을 결합할 수 있으며 CTGF가 다양한 생물학적 기능을 수행할 수 있도록 합니다 [7] (그림 3 참조).

그림 3

외부 자극에 따라 CTGF 관련 신호 경로가 활성화되어 CTGF 전역 및 분비로 이어집니다.분泌 후, CTGF의 4개의 구별된 영역 - IGFBP, VWC, TSP1 및 CT - 은 다양한 분자와 상호작용하여 생리학적 기능을 행사할 수 있습니다.

8. 케라티노세포 성장 인자 (KGF)

Keratinocyte Growth Factor (KGF)는 피하 조직에 있는 간체 세포에 의해 분泌되는 기본적인 단백질 성장 요인입니다.그것은 특히 신진대사, 재생, 분화 및 이주를 포함하여 상피 세포의 다양한 생리학적 과정을 자극합니다.KGF는 194 개의 아미노산의 순서로 인코딩된 인간 몸에서 자연적으로 발생하는 생물적 활성 용량 단백질입니다.KGF의 성숙한 형태는 163 개의 아미노산 잔류물로 구성되어 있으며 N-끝 글리코실화 사이트를 포함합니다.

KGF는 주로 피하 조직에 의해 분泌되며 상피 세포의 표면에 있는 수용체에 특별히 결합됩니다.복잡한 신호 카스케이드를 통해 세포 분열과 성장에 관련된 유전자의 발현을 활성화하여 대사 활동과 상피 조직의 재생을 촉진합니다.

9. 신경 성장 인자 (NGF)

신경 성장 요인 (NGF) 가족은 여러 가지 신경 성장 요인을 포함합니다: NGF 자체, 뇌 파생 신경 성장 요인 (BDNF), 신경 성장 요인-3 (NT-3), 신경 성장 요인-4/5 (NT-4/5), 그리고 작은 정도로 신경 성장 요인-6 및 신경 성장 요인-7.그 중 첫 번째 4개는 가장 뛰어난 것으로 잘 연구되었습니다.

NGF는 이 가족의 가장 필수적이고 대표적인 구성원입니다.조직에서는 NGF는 주로 전체 형태로 존재하며, 이는 주로 아래 조조조조조직에서 성숙한 형태로 처리됩니다.NGF는 신경 세포 생존을 지원하고, 신경을 보호하고, 신경 재생을 촉진하고, 면역 반응을 조절하고, 상처 치유를 촉진하고, 종양 성장을 억제하는 것을 포함하여 여러 가지 역할을 합니다.

위에 언급된 성장 요인 외에도, 다른 중요한 구성원은 인터루킨 관련 성장 요인 (IL-1과 IL-3과 같은), 에리트로포에틴 (EPO) 및 식민지 자극 요인 (CSF)을 포함합니다.이러한 분자는 또한 다양한 생리학적 및 병리학적 상황에서 세포 번식, 분화 및 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.

행동의 메커니즘

1. 행동 방식

내분泌: 성장 요인은 분泌되고 혈류를 통해 전송되어 먼 목표 세포에 작용합니다.예를 들어, platelet-derived growth factor(PDGF)입니다.

Paracrine: 세포에 의해 분泌되는 성장 요인은 다른 유형의 근처 세포에 작용하여 그들의 행동에 영향을 미칩니다.

자산성: 성장 요인은 그들을 합성하고 분泌한 동일한 세포에 작용합니다.

이들 중, paracrine 및 autocrine 신호는 대부분의 성장 요인의 주요 작용 모드입니다.

2. 기계적 경로

다양한 세포 유형에 의해 분泌 된 후, 성장 요인 (GFs)은 표면 또는 대상 세포 내에 위치한 특정 수용체에 결합함으로써 생물학적 효과를 발생시킵니다.리간드 결합에 따라, 이러한 수용체는 해당 생물학적 반응을 중재하는 세포 내부 신호 카스케이드를 활성화합니다.

성장 인자 수용체의 주요 클래스는 본질적인 티로신 키나즈 활동을 가지고 있으며 수용체 티로신 키나즈 (RTK)로 알려져 있습니다.RTK는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 가족, 세포판 파생 성장 인자 수용체 (PDGFR) 가족 및 신경 성장 인자 수용체 (NGFR) 가족을 포함하여 약 20개의 가족으로 나누어집니다.대부분의 성장 요인의 행동은 RTK를 통해 중재됩니다 (그림 4 참조).

성장 요인이 세포 표면에 있는 수용체에 결합할 때, 신호 변환은 RTK의 이중화와 그 후 키나즈 도메인의 활성화로 시작됩니다.RTK 디머 내의 두 개의 단체는 티로신 잔류물에 교차 인산화를 겪고 수용체를 완전히 활성화합니다.RTK의 C-끝 RTK의 RTK의 RTK의 이러한 인산화된 티로신 잔류물은 여러 다운스트림 신호 분자에 대한 도킹 사이트로 작동합니다.

이러한 RTK 신호 복합체의 형성은 Ras/Erk, PI3K/Akt, Src/Jak/Stat 및 PLC-γ1 경로를 포함한 다양한 다운스트림 신호 경로의 활성화로 이어집니다.이러한 경로는 서로 상호 작용하여 복잡한 신호 네트워크를 형성합니다 [8].

그림 4

RTK-Ras 신호 경로:
리간드 바인딩→ 수용체 티로신 키나즈(RTK)의 활성화→ 활성화된 RTK는 어활터 단백질을 모집합니다.→ Guanine nucleotide exchange factor (GEF)는 GDP 방출을 촉진합니다.→ Ras(GTP 결합 단백질)의 활성화

이 활성화는 다운스트림 이벤트의 카스케이드를 트리거합니다.This activation triggers a cascade of downstream events:
활성화된 Ras는 대상 단백질에 세린/트레온인 잔류물을 인산화하는 세린/트레온인 단백질 키나즈(MAPKKK)인 Raf의 활성화를 시작합니다.→ 활성화된 Raf은 MAPKK (MAPK kinase)에 결합하고 인산화하여 활성화됩니다.MAPKK는 MAPK에 트레온인과 티로신 잔류물을 인산화할 수 있는 이중 특이성 키나이즈이며, 따라서 MAPK를 활성화합니다.→ 활성화된 MAPK는 핵으로 전환됩니다.→ 다른 키나즈 또는 유전자 조절 단백질의 인산화 (즉, 전역 요인), 유전자 발현을 조절 (그림 5 참조).

그림 5

참조

Kaji K. Function, molecular structure, and gene expression regulation of platelet-derived growth factor.니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니니1992년 8월;50(8):1902-1909.

Heldin CH, Westermark B. 작용 메커니즘 및 세포판 파생 성장 인자의 in vivo 역할.Physiol Rev. 1999년 10월;79(4):1283-1316.

Takahashi S. Vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptors and their inhibitors for antiangiogenic tumor therapy.바이올 파름 불. 2011;34(12):1785-1788.

Ogiso H, Ishitani R, Nureki O, et al. 인간 표피 성장 인자 및 수용자 세포외 도메인의 복합체의 결정 구조.세포 2002 Sep 20;110(6):775-787.

5 Mossahebi-Mohammadi M, Quan M, Zhang JS, et al. FGF 신호 경로: 줄기 세포 다능력의 핵심 조절기.전면 세포 Dev Biol. 2020 Feb 18;8:79.

Sun T, Vander Heiden JA, Gao X, et al. 시스템적 경화증을 위한 이소형 선택적 TGF-β3 억제.Med. 2024년 2월 9일;5(2):132-147.e7.

Fu M, Peng D, Lan T, et al. 다기능 규제 단백질 연결 조직 성장 인자 (CTGF): 다양한 질병에 대한 잠재적 인 치료 목표.Acta Pharm Sin B. 2022년 4월;12(4):1740-1760.

Wang Z. Regulation of Cell Cycle Progression by Growth Factor-Induced Cell Signaling (성장 인자 유도 세포 신호에 의한 세포 주기 진행의 조절). Cells 2021, 10, 3327.

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