В 1975 году цитокин был впервые идентифицирован в сыворотке мышей, инфицированных бактериальным эндотоксином или ранее прививленных Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Этот цитокин способен вызывать геморрагический некроз опухолей без повреждения нормальных клеток, поэтому он был назван фактором некроза опухоли (TNF). TNF вырабатывается в основном активированными макрофагами, естественными клетками-убийцами (NK) и Т-лимфоцитами. TNF, вырабатываемый макрофагами, называется TNF-α, в то время как лимфотоксин (LT), вырабатываемый Т-лимфоцитами, называется TNF-β. Хотя гомология последовательности TNF-α и TNF-β низкая, они связываются с одним и тем же рецептором.

На сегодняшний день было установлено, что сверхсемейство факторов некроза опухоли (TNFSF) включает 19 лигандов. Эти лиганды специфически взаимодействуют с 29 рецепторами, принадлежащими к сверхсемье рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF), образуя сложную систему сигнализации лиганд-рецептор, в которой каждый лиганд может связываться с одним или несколькими рецепторами. Члены этих суперсемей инициируют широкий спектр физиологических процессов и составляют критически важную коммуникационную сеть для регулирования развития и гомеостаза иммунной системы, нервной системы, скелетной системы и экдокермальных органов.