ปัจจัยการเติบโต

การจัดประเภทและลักษณะ

1. ปัจจัยการเติบโตที่มาจากแพทย์เล็ก (PDGF)

PDGF ประกอบด้วยสองหน่วยย่อย ที่เรียกว่าโซ่ A (18 kDa) และโซ่ B (1214 kDa) ซึ่งมีลําดับเปไทดที่เหมือนกันสูง รวมถึง 8 สารเหลือซิสตีนที่อนุรักษ์ไว้ในตําแหน่ PDGF มีอยู่ใน 3 isoforms: homodimers PDGF-AA และ PDGF-BB, และ heterodimer PDGF-AB. isoforms เหล่านี้ถูกกระจายไปทั่วเนื้อเยื่อและสายเซลล์ต่างๆ, ชี้ให้เห็นถึงการทํางานทางชีวภาพที่แตกต่างกันสำหรับแต่ละ

2 ประเภทของตัวรับ PDGF มีอยู่บนพื้นผิวเซลล์: PDGFR-α และ PDGFR-β PDGFR-α สามารถผูกพันทั้งหน่วยย่อย A และ B ของ PDGF ในขณะที่ PDGFR-β ผูกพันเพียงย่อย B เท่านั้น PDGF-AA ผูกกับ αα receptor dimers PDGF-AB สามารถสร้างαα และ αβ dimers และ PDGF-BB สามารถเปิดใช้งาน αα, αβ และ ββ receptor dimers ไดเมอร์รับเหล่านี้เป็นตัวแทนรูปแบบการส่งสัญญาณที่ใช้งานของ PDGFR [1]

รูปที่ 1: การประมวลผลและฟังก์ชั่นของ Isoforms ของปัจจัยการเติบโตที่มาจากแพทย์ (PDGF) [2]

2. ปัจจัยการเติบโตของหลอดเลือด Endothelial (VEGF)

ปัจจัยการเติบโตของหลอดเลือด (VEGF) หรือที่รู้จักกันในชื่อปัจจัยการซึมผ่านหลอดเลือด (VPF) เป็น mitogen ที่เฉพาะสูงสําหรับเซลล์หลอดเลือด ครอบครัว VEGF ประกอบด้วยสมาชิกหลายคน: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E และ Placenta Growth Factor (PlGF) ในหมู่พวกเขา VEGF-A มีอยู่ในสี่รูปแบบหลัก - VEGF121, VEGF165, VEGF189 และ VEGF206 - ที่ผลิตผ่านการเชื่อมต่อ mRNA ทางเลือก

VEGF มีผลทางชีวภาพโดยการเชื่อมโยงกับตัวรับไทโรซินคิเนซสามประเภทหลัก: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 / KDR) และ VEGFR-3 (Flt-4) isoform VEGF แต่ละรูปแสดงความสัมพันธ์ที่แตกต่างกันกับตัวรับเหล่านี้ ซึ่งมีส่วนร่วมในการหลากหลายของเส้นทางการส่งสัญญาณที่ใช้ VEGF [3]

รูปที่ 2: สมาชิกครอบครัว VEGF และผู้รับของพวกเขา

VEGF-A โดยทั่วไปเรียกว่า VEGF และเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการพัฒนา vasculagenesis, angiogenesis, และการแตกต่างของเซลล์บรรพบุรุษในผิวหนัง VEGF-B มีบทบาทในเนื้องอกที่ไม่มี neovascularization VEGF-C และ VEGF-D มีส่วนร่วมในการสร้างทั้งเลือดใหม่และเลือดน้ำเหลืองภายในเนื้อเยื่อมะเร็ง VEGF-E ยังถือว่าเป็นปัจจัยที่อาจเป็น angiogenic ในขณะที่ PlGF (Placenta Growth Factor) ส่งเสริม neovascularization และเพิ่มความซึมผ่านของหลอดเลือด

3. ปัจจัยการเติบโตของผิวหนัง (EGF)

ปัจจัยการเติบโตของผิวหนัง (EGF) เป็นโพลีเปปไทดขนาดเล็กที่มีอยู่อย่างแพร่หลายในมนุษย์และสัตว์อื่น ๆ ประกอบด้วยโซ่เปปไทดที่มีกรดอะมิโน โซ่นี้มีสารเหลือของซิสตีน 6 ชนิด ที่สร้างพันธุ์ disulfide ที่มั่นคง ส่งผลให้เกิด 3 โดเมนหลูกสําคัญสําหรับกิจกรรมทางชีวว แม้จะมีความเข้มข้นต่ำมาก EGF สามารถกระตุ้นการเติบโตของเซลล์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ยับยั้งการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการริ้วรอย และชะลอการริ้วรอยเซลล

EGF มีผลกระทบโดยการเชื่อมโยงกับพื้นที่นอกเซลล์ (ประกอบด้วยโดเมน I-IV) ของตัวรับ EGFR (ตัวรับปัจจัยการเติบโตของผิวหนัง) ที่นําไปสู่การ dimerization ของตัวรับไทโรซินคินาส [ การเปิดใช้งานนี้ทําให้เกิดเหตุการณ์ทางชีวเคมีมากขึ้น รวมถึงระดับแคลเซียมในเซลล์ที่สูงขึ้น การสังเคราะห์ไกลโคลิสและการสังเคราะห์โปรตีนที่เพิ่มขึ้น และการแส ในที่สุด เหตุการณ์เหล่านี้ส่งเสริมการสังเคราะห์ DNA และการแพร่กระจายเซลล์

4. ปัจจัยการเติบโตของ Fibroblast (FGFs)

ปัจจัยการเติบโตของ Fibroblast (FGFs) เป็นครอบครัวของปัจจัยการเติบโตของ polypeptide ที่มีอยู่ในเนื้อเยื่อต่างๆ ทั่วร่างกาย พวกเขามีอยู่เป็นหลักใน 2 รูปแบบที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิด: FGF พื้นฐาน (bFGF) และ FGF กรด (aFGF) ครอบครัว FGF ประกอบด้วย 22 ลิแกนด์ที่สามารถปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ FGF ที่แตกต่างกัน 4 ตัว (FGFRs) เส้นทางการส่งสัญญาณ FGF / FGFR ควบคุมกระบวนการเซลล์พื้นฐาน เช่น การอยู่รอดเซลล์, การแพร่กระจาย, การย้ายถิ่น, การแตกต่าง, การพัฒนาตัวอ่อน, การสร้างอวัยวะ, การซ่อมแซม / การฟื้นฟูเน

ชื่อ “ ปัจจัยเติบโตของ fibroblast” สะท้อนผลกระทบ mitogenic ที่มีประสิทธิภาพต่อ fibroblasts นอกจากนี้ FGFs ยังกระตุ้นการแพร่กระจายของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ, chondrocytes, keratinocytes, และ pericytes เนื่องจากความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งให้กับเฮปาริน FGFs ยังเป็นที่รู้จักกันในนามว่าปัจจัยการเติบโตที่มีความเชื่อมโยง มันถูกสังเคราะห์โดยเซลล์ endothelial ของเส้นเลือดและถูกเก็บไว้ภายในเมืองใต้ดินและแมทริกซ์นอกเซลล์

5. ปัจจัยการเติบโตคล้ายอินซูลิน (IGFs)

ครอบครัวปัจจัยการเติบโตคล้ายอินซูลิน (IGF) ประกอบด้วย 2 โพลีเปปไทดน้ำหนักโมเลกุลต่ำ (IGF-1 และ IGF-2), 2 ประเภทของตัวรับเฉพาะ (IGF-1R และ IGF-2R, ยังเรียกว่า Type I และ Type II ตัวรับ) และ 6 โปรตีนที่ผ IGF-1R มีความคล้ายคลึงกันโครงสร้างกับตัวรับอินซูลิน (IR) สร้างไกลโคโปรตีน heterotetrameric (α) ₂β₂) ประกอบด้วย 2 ย่อย α และ 2 ย่อย β ย่อยหน่วย α มีโดเมนที่มีความเชื่อมโยงกับลิแกนด์ ในขณะที่ ย่อยหน่วย β มีกิจกรรมไทโรซินคินาซ (แต่ไม่มีกิจกรรมไทโรซินาซ)

ความสัมพันธ์ของอินซูลินและ IGFs กับตัวรับของพวกเขาแตกต่างกัน:

• สำหรับตัวรับอินซูลิน (IR): อินซูลิน > IGF-1 > IGF-2
• สำหรับตัวรับ IGF-1 (IGF-1R): IGF-1 > IGF-2 > อินซูลิน
• สำหรับตัวรับ IGF-2 (IGF-2R): IGF-2 > IGF-1 ไม่มีปฏิกิริยาข้ามสังเกตเห็นสำหรับอินซูลิน

IGF-1 เป็นโปรตีนพื้นฐานโซ่เดียวประกอบด้วย 70 กรดอะมิโน, มีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 7,649 Da และความมั่นคงของความร้อนที่น่าสนใจ. IGF-2 ในทางกลับกันเป็นโซ่เดียวโปรตีนกรดเล็กน้อยที่มี 67 กรดอะมิโนและน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 7,471 Da และมีเสถียรภาพใน 0.1% SDS 2 มีความคล้ายคลึงกันลำดับมากกว่า 70% และมีความคล้ายคลึงกันโครงสร้างและการทำงานประมาณ 50% กับโปรอินซูลินมนุษย์

6. เปลี่ยนปัจจัยการเติบโต (TGFs)

ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง (TGFs) หมายถึง 2 ชั้นของปัจจัยการเจริญเติบโตโพลีเปปไทด์: TGF-α และ TGF-β TGF-α ผลิตโดย macrophages เซลล์สมอง และเซลล์ผิวหนัง และมีบทบาทในการกระตุ้นการพัฒนาผิวหนัง

ในมนุษย์ TGF-β มีอยู่ในสามรูปแบบ: TGF-β1, TGF-β2 และ TGF-β3 ไอโซฟอร์มเหล่านี้เชื่อมโยงกับซับซ้อนของตัวรับที่ร่วมกันประกอบด้วยตัวรับ TGF-β ประเภท I (TGF-βR1) และประเภท II (TGF-βR2) ที่ก่อให้เกิดการส่งสัญญาณภายในเซลล์

TGF-β (แปลงปัจจัยการเติบโตเบต้า) เป็นโปรตีนมัลติฟังก์ชั่นที่ควบคุมกระบวนการเติบโตของเซลล์ที่หลากหลาย รวมถึงการเติบโตของเซลล์, ความแตกต่าง, apoptosis, และการ ตัวรับ TGF-β เป็นตัวรับ serine / threonine kinase และการส่งสัญญาณล่างเป็นหลักผ่านเส้นทาง SMAD และ / หรือเส้นทาง DAXX

7. ปัจจัยการเติบโตของเนื้อเยื่อเชื่อมต่อ (CTGF)

ปัจจัยการเติบโตของเนื้อเยื่อเชื่อมต่อ (CTGF) หรือที่รู้จักกันในชื่อ FISP12 หรือ CCN2 เป็นของครอบครัวโปรตีน CCN ซึ่งรวมถึงสมาชิก 3 คน Cyr61, CTGF และ Nov สมาชิกครอบครัวเหล่านี้แสดงระดับสูงของความเหมือนกันลำด

• โดเมนที่ผูกพันธุ์ปัจจัยการเติบโตแบบอินซูลิน N-terminal (IGFBP),
• ปัจจัย von Willebrand ชนิด C ซ้ำ (VWC),
• thrombospondin ชนิด 1 ซ้ำ (TSP1),
• และโดเมน C-terminal (CT) ที่อุดมไปด้วยซิสตีน

CTGF ได้รับการระบุเป็นครั้งแรกในปี 1991 เป็นโปรตีน-12 ที่ลําหลายได้โดย Fibroblast (FISP12) ที่แยกจากเซลล์ NIH3T3 ที่เปิดใช้งานโดยเซรั่ม ชื่อ "ปัจจัยการเติบโตของเนื้อเยื่อเชื่อมต่อ" ได้รับการเสนอในภายหลังของปีเดียวกัน

CTGF ได้รับการยอมรับในแรกสำหรับความสามารถในการส่งเสริมการแพร่กระจาย, การย้าย, การยึดติด, และการผลิตเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) แต่ละโดเมนโครงสร้างของมันสามารถผูกโปรตีนพันธมิตรเฉพาะเจาะจง ทําให้ CTGF สามารถทํางานทางชีววิทยาที่หลากหลาย [7] (ดูรูปที่ 3)

รูปที่ 3

เมื่อการกระตุ้นภายนอก เส้นทางสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ CTGF จะถูกเปิดใช้งาน นําไปสู่การเขียนและการหลั่ง CTGF หลังจากการหลั่ง, สี่โดเมนที่แตกต่างกันของ CTGF - IGFBP, VWC, TSP1 และ CT - สามารถปฏิสัมพันธ์กับโมเลกุลต่างๆ เพื่อใช้หน้าที่ทางกายภาพของพวกเขา

8. ปัจจัยการเติบโตของเคราติโนไซต์ (KGF)

ปัจจัยการเติบโตของเคราติโนไซต์ (KGF) เป็นปัจจัยการเติบโตของโปรตีนพื้นฐานที่หลุดโดยเซลล์ mesenchymal ในเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง มันกระตุ้นกระบวนการทางกายภาพต่างๆ ในเซลล์ผิวหนัง รวมถึงการเผาผลาญ การฟื้นฟูการแตกต่างและการย้ายไป KGF เป็นโปรตีนที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ มีชีวภาพ ละลายในร่างกายมนุษย์ รหัสโดยลําดับของ 194 กรดอะมิโน รูปแบบที่สูงของ KGF ประกอบด้วยสารเหลือกรดอะมิโน 163 ตัว และมีสถานที่ glycosylation N-terminal

KGF เป็นส่วนใหญ่ที่หลุดจากเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง และผูกพันกับตัวรับของมันบนพื้นผิวของเซลล์ผิวหนัง ผ่านการส่งสัญญาณที่ซับซ้อน มันจะกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการแบ่งแยกและเติบโตของเซลล์ ดังนั้นจะส่งเสริมกิจกรรมการเผาผลาญและการฟื้นฟูของเนื้อเ

9. ปัจจัยการเติบโตของประสาท (NGF)

ครอบครัวปัจจัยการเติบโตของประสาท (NGF) รวมถึงปัจจัยการเติบโตของประสาท หลายตัว: NGF เอง ปัจจัยการเติบโตของประสาที่มาจากสมอง (BDNF), neurotrophin-3 (NT-3), neurotrophin-4/5 (NT-4/5) และในระดับน้อยกว่า neurotrophin-6 และ neurotrophin-7 ในหมู่พวกเขา สี่คนแรกเป็นที่โดดเด่นที่สุดและได้รับการศึกษาอย่างดี

NGF เป็นสมาชิกที่สำคัญและตัวแทนที่สุดของครอบครัวนี้ ในเนื้อเยื่อ NGF มีอยู่เป็นหลักในรูปแบบของสารล่วงหน้า ซึ่งถูกประมวลผลเป็นรูปแบบที่ผ่านมาเป็นผู้ใหญ่โดยส่วนใหญ่ในต่อมใต้ดิน NGF มีบทบาทหลายอย่าง รวมถึงการสนับสนุนการรอดชีวิตของเซลล์ประสาท การป้องกันประสาท การส่งเสริมการฟื้นฟูประสาท การปรับปรุงการตอบสนองภูมิคุ้มกัน การปรับปรุงการรักษา

นอกจากปัจจัยการเติบโตที่กล่าวถึงข้างต้น สมาชิกสำคัญอื่น ๆ รวมถึงปัจจัยการเติบโตที่เกี่ยวข้องกับ interleukin (เช่น IL-1 และ IL-3), erythropoietin (EPO) และปัจจัยการกระต โมเลกุลเหล่านี้ยังมีบทบาทสําคัญในการควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์ การแตกต่าง และการตอบสนองภูมิคุ้มกันในบริบททางกายภาพและโรควิทยาต่างๆ

กลไกการกระทํา

1. รูปแบบการกระทํา

Endocrine: ปัจจัยการเติบโตถูกหลั่งและขนส่งผ่านกระแสเลือดเพื่อทํางานต่อเซลล์เป้าหมายที่ไกล ตัวอย่างคือปัจจัยการเติบโตที่มาจากแพทย์เล็ก (PDGF)

Paracrine: ปัจจัยการเติบโตที่หลุดโดยเซลล์ทํางานต่อเซลล์ใกล้เคียงของชนิดที่แตกต่างกัน ส่งผลต่อพฤติกรรมของพวกเขา

Autocrine: ปัจจัยการเติบโตทํางานต่อเซลล์เดียวกันที่สังเคราะห์และหลั่งมัน

ในหมู่สิ่งเหล่านี้ การส่งสัญญาณ paracrine และ autocrine เป็นรูปแบบการกระทําที่สำคัญสําหรับปัจจัยเติบโตส่วนใหญ่

2. ทางกลไก

หลังจากได้รับการหลุดจากชนิดเซลล์ต่างๆ ปัจจัยการเติบโต (GFs) มีผลทางชีวภาพโดยการผูกกับตัวรับเฉพาะที่ตั้งอยู่บนพื้นผิวหรือในเซลล์ เมื่อผูกพัน ligand, ตัวรับเหล่านี้เปิดใช้งานการส่งสัญญาณภายในเซลล์ cascades ที่เป็นกลางการตอบสนองทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง.

ชั้นหลักของตัวรับปัจจัยการเติบโตมีกิจกรรมไทโรซินคีนาสที่เป็นธรรมชาติ และรู้จักกันในนามตัวรับไทโรซินคีนาส (RTKs) RTKs แบ่งออกเป็นประมาณ 20 ครอบครัว รวมถึงครอบครัวรับปัจจัยการเติบโตของผิวหนัง (EGFR), ครอบครัวรับปัจจัยการเติบโตที่มาจากเม็ดเลือด (PDGFR) และครอบครัวรับปัจจ การกระทําของปัจจัยการเติบโตส่วนใหญ่ถูกกระจายผ่าน RTK (ดูรูปที่ 4)

เมื่อปัจจัยการเติบโตผูกกับตัวรับของมันบนพื้นผิวเซลล์ การแปลงสัญญาณจะเริ่มต้นโดย dimerization ของ RTKs และการเปิดใช้งานต่อมาของโดเมนคายนาสของพวกเขา สองโมโนเมอร์ภายใน RTK dimer ผ่านการข้ามฟอสโฟริเลชั่นบนที่เหลือไทโรซิน เปิดใช้งานตัวรับอย่างเต็มที่ สารเหลือของไทโรซินที่ถูกฟอสโฟรีเลตบนหาง C-terminal ของ RTK เป็นสถานที่ที่ติดต่อสําหรับโมเลกุลสัญญาณต่อไปหลายโมเลกุล

การก่อตัวของคอมเพล็กซ์สัญญาณ RTK เหล่านี้นําไปสู่การเปิดใช้งานของเส้นทางสัญญาณต่างๆ รวมถึงเส้นทาง Ras / Erk, PI3K / Akt, Src / Jak / Stat และ PLC-γ1 เส้นทางเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์กันและกันเพื่อสร้างเครือข่ายสัญญาณที่ซับซ้อน [8]

รูปที่ 4

เส้นทางสัญญาณ RTK-Ras:
การผูกพัน Ligand → การเปิดใช้งานของตัวรับไทโรซินคายนาส (RTK) → RTK ที่เปิดใช้งานจ้างโปรตีนอะแดปเตอร์ → ปัจจัยการแลกเปลี่ยนนิวเคลียรอไทด์ Guanine (GEF) ส่งเสริมการปล่อย GDP → การเปิดใช้งาน Ras (โปรตีนที่ผูก GTP)

การเปิดใช้งานนี้ทําให้เกิดเหตุการณ์ต่อไป:
Ras ที่เปิดใช้งานเริ่มต้นการเปิดใช้งาน Raf ซึ่งเป็น serine / threonine โปรตีน kinase (หรือที่รู้จักกันในนาม MAPKKK) ซึ่งฟอสโฟริเลตส่วนเหลือของ serine / threonine บนโปรตีนเป้าหมาย → Raf ที่เปิดใช้งานมีความเชื่อมโยงกับ MAPKK (MAPK kinase) และฟอสโฟริเลต นําไปสู่การเปิดใช้งาน MAPKK เป็น kinase ที่มีความเฉพาะคู่ที่สามารถฟอสโฟรีลาทั้ง threonine และ tyrosine ที่เหลือบน MAPK ดังนั้นจะเปิดใช้งาน MAPK → MAPK ที่เปิดใช้งาน translocates เข้าสู่นิวเคลียส → การฟอสโฟริเลชั่นของ kinases อื่น ๆ หรือโปรตีนควบคุมยีน (เช่น ปัจจัยการถ่ายทะเบียน) การปรับการแสดงออกของยีน (ดูรูปที่ 5)

รูปที่ 5

อ้างอิง

1 Kaji K. ฟังก์ชัน โครงสร้างโมเลกุล และการควบคุมการแสดงออกของยีนของปัจจัยการเติบโตที่มาจากแท่งเลือด นิฮอน รินโช 1992 สิงหาคม; 50(8):1902-1909.

2 Heldin CH, Westermark B. กลไกการกระทําและบทบาทในชีวิตของปัจจัยการเติบโตที่มาจากแพทย์เล็ก Physiol Rev. 1999 ตุลาคม; 79(4):1283-1316.

3 Takahashi S. ปัจจัยการเติบโตของ endothelial หลอดเลือด (VEGF), ตัวรับ VEGF และสารยับยั้งของพวกเขาสําหรับการรักษาเนื้องอก antiangiogenic ไบโอล ฟาร์ม บัล 2011; 34(12):1785-1788.

4 Ogiso H, Ishitani R, Nureki O, et al. โครงสร้างคริสตัลของปัจจัยเติบโตของผิวหนังของมนุษย์และโดเมนตัวรับภายนอกเซลล์ เซลล์ 2002 Sep 20; 110(6):775-787.

5 Mossahebi-Mohammadi M, Quan M, Zhang JS, et al. เส้นทางการส่งสัญญาณ FGF: ผู้ควบคุมที่สำคัญของ Pluripotency ของเซลล์ต้นกำเนิด เซลล์ด้านหน้า Dev Biol 2020 Feb 18; 8:79.

6 Sun T, Vander Heiden JA, Gao X, et al. การยับยั้ง TGF-β3 ที่เลือก Isoform สําหรับโรคสะเร็งระบบ Med. 2024 9 กุมภาพันธ์; 5(2):132-147.e7.

7 Fu M, Peng D, Lan T, et al. ปัจจัยเติบโตของเนื้อเยื่อเชื่อมต่อโปรตีนควบคุมมัลติฟังก์ชั่น (CTGF): เป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้สําหรับโรคที่หลา Acta Pharm Sin B. 2022 เมษายน; 12(4):1740-1760.

8 Wang Z. การควบคุมความก้าวหน้าของวงจรเซลล์โดยการส่งสัญญาณเซลล์ที่เกิดจากปัจจัยการเติบโต Cells 2021, 10, 3327.

ผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้อง:

หากคุณต้องการรับรายละเอียดเพิ่มเติม โปรดไปที่เว็บไซต์ร้านของเรา: www.solarbio.com.