طريق إشارة حاجز الدم والدماغ

حاجز الدم والدماغ هو حاجز قوي داخل الأوعية الدماغية الدقيقة. ويشمل حاجز مادي يتكون من خلايا القشرة الداخلية المتخصصة (ECs) التي تتكون من تقاطعات ضيقة في القشرة (TJs) ، ومتقاطعات منتصف الالتصاق (AJs) ، ومقاطعات Ca المتوسطة²⁺يعتمد على التمسك ، وكذلك حاجز الأيض مدعوم من قبل الإنزيمات وبروتينات مضخة التدفق. وتشكل معا حاجز انتشار انتقائي للغاية بين الدورة الدموية المحيطية والجهاز العصبي المركزي (CNS). كيموكين CCL2 / MCP-1 هو كيموكين رئيسي ينظم هجرة الخلايا الأحادية / الكبيرة والتسلل. في الجهاز العصبي المركزي تحت حالة الالتهاب العصبي ، يزيد CCL2 / MCP-1 ويرتبط بمستقبل بروتين G المقترن CCR2 على ECs الدماغ. من خلال تحفيز الفوسفوريلة لبروتينات TJ ، يبدأ CCL2 / McP-1 سلسلة إشارات داخل الخلية لتفكك و / أو إعادة توزيع بروتينات TJ من حافة الخلية ، مما يسبب إعادة تنظيم ديناميكية للمجمعات التقاطعية وتقلص EC. ستعيد بروتينات JAM توجيهها إلى السطح القصوى لخلايا الجلد الداخلي وتشارك في التفاعلات اللاصقة مع إنتيغرينات الخلايا الليوكوسية. جزيء الالتصاق بين الخلايا-1 (ICAM-1/CD54) مستقبل الالتصاق الشبيه لـ Ig الذي يرتبط بإنتيجرين الخلايا الليوكوسية αLβ2 (LFA-1) يحفز تجميع ICAM-1/CD54 وتنشيط مسارات الإشارة داخل الخلايا ، بما في ذلك كينازات عائلة Src ومسارات Rho/ROCK. بالإضافة إلى ذلك ، عززت إشارات ICAM-1 / CD54 تطور الخلايا الداخلية لـ Occludin و VE-Cadherin. جزيء الالتصاق الخلايا الأوعية الدموية-1 (VCAM-1 / CD106) هو مستقبل الالتصاق الشبيه لـ Ig وربطة لإنتيجرين الخلايا الليوكوسية α4β1 (VLA-4). تجميع VCAM-1 / CD106 وتنشيط مسارات الإشارة داخل الخلية التي تحفز فوسفوريل بروتين TJ تؤدي إلى تفكيك و / أو إعادة توزيع بروتينات TJ من حافة الخلية ، والتي بدورها تتوسط في عملية هجرة الخلايا البيضاء من القشرة الداخلية إلى الأنسجة من خلال الدورة الدموية. بالإضافة إلى ذلك ، تشجع إشارات VCAM-1 / CD106 إنتاج المصفوفة الميتالبروتينازات (MMPs) ، والتي تتدهور الكونكسين. VEGF هو عامل نمو الخلايا الداخلية الموالية للأوعية الدموية المحدد للغاية. في حالة الالتهاب العصبي ، يرتفع VEGF في العصب المركزي ، ويرتبط بالمستقبلات على ECs الدماغ ، ويبدأ سلسلة إشارات داخل الخلية التي تحدث ، مما يسبب إعادة تنظيم ديناميكية للمجمعات التقاطعية وتقلص EC. يعزز VEGF الخلايا الداخلية لـ Occludin و VE-Cadherin. وبدلاً من ذلك ، يحفز VEGF تدهور Occludin من خلال مسار Ubiquitin-Proteasome. يمكن لـ VEGF أيضًا أن ينظم التعبير عن أوكلودين وكلودين-5. في ظل الظروف الطبيعية، يمنع الهيكل المتخصص لـ BBB النقل شبه الخلوي لمعظم المركبات الميدانية من خلال خلايا الجلد الداخلي في الدماغ ويحد من هجرة الخلايا المشتقة من الدم إلى الجهاز العصبي المركزي. في عملية الالتهاب العصبي ، يمكن إعادة تشكيل مجمعات التقاطع مثل TJs و AJs لتشكيل فجوات في الجلد الداخلي ، والتي ستدخل خلايا المناعة المحيطية من خلالها الجهاز العصبي المركزي (CNS). يمكن أن تؤدي إشارات CCL2 / MCP-1 ، ICAM-1 / CD54 ، VCAM-1 / CD106 ، و VEGF جميعها إلى إعادة تنظيم الخيوط الدقيقة F-actin إلى ألياف الإجهاد ، مما يزيد من التوتر المركزي في الخلايا ويؤدي إلى تقلص الخلايا. إصابة الأنسجة المطولة يمكن أن تؤدي إلى الالتهاب وتسبب في فقدان حاجز الدم والدماغ وظيفته التقييدية. تفرج الخلايا الدموية الدموية الفعالة والخلايا النجمية والخلايا الدموية الدموية عدد كبير من الجزيئات (مثل CXCL8 / IL-8 ، CCL2 / MCP-1 ، TNF-α ، IL-1beta / IL-1F2 ، إلخ) ، مما يؤدي إلى زيادة نفاذ الأوعية الدموية. ويعزز غزو الخلايا المناعية المحيطية في الجهاز العصبي المركزي. وقد أُبلغ عن ارتباط اختلال وظيفة حاجز الدم والدماغ والزيادة اللاحقة في الخلايا المناعية المتسللة بمجموعة متنوعة من الأمراض العصبية، بما في ذلك مرض الزهايمر. مرض باركنسون’ مرض s ، والتصلب المتعدد.