Voie de signalisation barrière sang-cerveau

La barrière sang-cerveau est une barrière robuste au sein de la microvasculature cérébrale. Il comprend une barrière physique composée de cellules endothéliales spécialisées (CEs) composées de jonctions apicales étroites (TJ), de jonctions mid-adhères (AJ) et de Ca basolatéral moyen.²⁺adhère-dépendante, ainsi qu'une barrière métabolique soutenue par des enzymes et des protéines de la pompe à efflux. Ensemble, ils forment une barrière de diffusion hautement sélective entre la circulation périphérique et le système nerveux central (SNC). La chimiokine CCL2/MCP-1 est une chimiokine clé qui régule la migration et l'infiltration des monocytes/macrophages. Dans le système nerveux central en état de neuroinflammation, CCL2 / MCP-1 augmente et se lie au récepteur couplé à la protéine G CCR2 sur les ECs cérébrales. En induisant la phosphorylation des protéines TJ, CCL2 / McP-1 initie une cascade de signalisation intracellulaire pour désintégrer et / ou redistribuer les protéines TJ à partir du bord cellulaire, provoquant une réorganisation dynamique des complexes de jonction et la contraction EC. Les protéines JAM se réorientent vers la surface apicale des cellules endothéliales et participent aux interactions adhésives avec les intégrines des leucocytes. Molécule d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1/CD54) Un récepteur d'adhésion Ig-like qui se lie à l'intégrine leucocyte αLβ2 (LFA-1) induit l'agrégation ICAM-1/CD54 et l'activation des voies de signalisation intracellulaires, y compris les kinases de la famille Src et les voies Rho/ROCK. En outre, la signalisation ICAM-1/CD54 a favorisé l'endocytose de l'Occludine et de la VE-Cadherine. L'agrégation de VCAM-1/CD106 et l'activation de voies de signalisation intracellulaires qui induisent la phosphorylation des protéines TJ conduisent au démontage et/ou à la redistribution des protéines TJ à partir du bord cellulaire, qui à leur tour médient le processus migratoire des leucocytes de l'endothélium dans les tissus à travers la circulation sanguine. De plus, la signalisation VCAM-1/CD106 favorise la production de métalloprotéinases matricielles (MMP), qui dégradent la connexine. Le VEGF est un facteur de croissance cellulaire endothéliale pro-vasculaire hautement spécifique. Dans un état de neuroinflammation, le VEGF est élevé dans le SNC, se lie aux récepteurs sur les CEC du cerveau et initie des cascades de signalisation intracellulaire qui se produisent, provoquant une réorganisation dynamique des complexes de jonction et la contraction de la CEC. Le VEGF favorise l'endocytose de l'Occludine et de la VE-Cadherine, ou induit la dégradation de l'Occludine par la voie ubiquitine-protéasome. Le VEGF pourrait également réduire l'expression de l'Occludine et de la Claudine-5. Dans des conditions normales, la structure spécialisée du BBB empêche le transport paracellulaire de la plupart des composés hydrophiles à travers les cellules endothéliales du cerveau et limite la migration des cellules dérivées du sang vers le système nerveux central. Dans le processus de neuroinflammation, les complexes jonctionnels tels que les TJ et les AJ peuvent être remodelés pour former des lacunes endothéliales, à travers lesquelles les cellules immunitaires périphériques pénètrent dans le système nerveux central (SNC). Les signaux CCL2/MCP-1, ICAM-1/CD54, VCAM-1/CD106 et VEGF peuvent tous induire la réorganisation des microfilaments de F-actine en fibres de stress, augmentant ainsi la tension centritrope dans les cellules et conduisant à la contraction cellulaire. Les lésions tissulaires prolongées peuvent déclencher une inflammation et causer la barrière hématocérébrale à perdre sa fonction restrictive. Les microglia réactives, les astrocytes, les péricytes et les cellules endothéliales libèrent un grand nombre de molécules (telles que CXCL8 / IL-8, CCL2 / MCP-1, TNF-α, IL-1beta / IL-1F2, etc.), ce qui entraîne une augmentation de la perméabilité vasculaire. Il favorise l'invasion des cellules immunitaires périphériques dans le système nerveux central. Le dysfonctionnement de la barrière hématocérébrale et l'augmentation subséquente des cellules immunitaires infiltrant ont été rapportés pour être associés à une variété de maladies neurologiques, y compris la maladie d'Alzheimer; maladie de Parkinson’ maladie et la sclérose en plaques.