Ruta de señalización de la barrera hematoencefálica

La barrera hematoencefálica es una barrera robusta dentro de la microvasculatura cerebral. Incluye una barrera física compuesta por células endoteliales especializadas (CEs) que consisten en uniones apicales estrechas (TJ), uniones de adhesión media (AJ) y Ca basolateral medio.²⁺se adhiere, así como una barrera metabólica soportada por enzimas y proteínas de la bomba de eflujo. Juntos, forman una barrera de difusión altamente selectiva entre la circulación periférica y el sistema nervioso central (SNC). La quimiocina CCL2/MCP-1 es una quimiocina clave que regula la migración y la infiltración de monocitos/macrófagos. En el sistema nervioso central bajo el estado de neuroinflamación, CCL2/MCP-1 aumenta y se une al receptor CCR2 acoplado a la proteína G en las células cerebrales. Induciendo la fosforilación de proteínas TJ, CCL2/McP-1 inicia una cascada de señalización intracelular para desintegrar y/o redistribuir proteínas TJ desde el borde celular, causando la reorganización dinámica de complejos de unión y la contracción CE. Las proteínas JAM se reorientarán a la superficie apical de las células endoteliales y participarán en las interacciones adhesivas con las integrinas de los leucocitos. Molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1/CD54) Un receptor de adhesión similar a Ig que se une a la integrina de leucocitos αLβ2 (LFA-1) induce la agregación de ICAM-1/CD54 y la activación de las rutas de señalización intracelular, incluyendo las quinasas de la familia Src y las rutas Rho/ROCK. Además, la señalización de ICAM-1/CD54 promovió la endocitosis de Ocludina y VE-Cadherina.La molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1/CD106) es un receptor de adhesión similar a Ig y un ligando para la integrina de leucocitos α4β1 (VLA-4). La agregación de VCAM-1/CD106 y la activación de vías de señalización intracelulares que inducen la fosforilación de proteínas TJ conducen al desmontaje y/o redistribución de proteínas TJ desde el borde celular, que a su vez median el proceso migratorio de leucocitos desde el endotelio hacia tejidos a través de la circulación sanguínea. Además, la señalización VCAM-1/CD106 promueve la producción de metaloproteinasas de matriz (MMP), que degradan la conexina. El VEGF es un factor de crecimiento celular endotelial pro-vascular altamente específico. En un estado de neuroinflamación, el VEGF se eleva en el SNC, se une a los receptores en los CEC cerebrales e inicia cascadas de señalización intracelular que ocurren, causando la reorganización dinámica de los complejos de unión y la contracción de la CEC. El VEGF promueve la endocitosis de la ocludina y VE-Cadherina.Alternativamente, el VEGF induce la degradación de la ocludina a través de la vía ubiquitina-proteasoma. VEGF también podría reducir la expresión de Occludin y Claudin-5. En condiciones normales, la estructura especializada del BBB impide el transporte paracelular de la mayoría de los compuestos hidrófilos a través de las células endoteliales del cerebro y limita la migración de células derivadas de la sangre al sistema nervioso central. En el proceso de neuroinflamación, los complejos de unión tales como TJ y AJ pueden ser remodelados para formar huecos endoteliales, a través de los cuales las células inmunes periféricas entrarán en el sistema nervioso central (SNC). Las señales CCL2/MCP-1, ICAM-1/CD54, VCAM-1/CD106 y VEGF pueden inducir la reorganización de los microfilamentos de F-actina en fibras de estrés, aumentando de este modo la tensión centrópica en las células y conduciendo a la contracción celular. La lesión prolongada del tejido puede desencadenar la inflamación y hacer que la barrera hematoencefálica pierda su función restrictiva. La microglia reactiva, los astrocitos, los pericitos y las células endoteliales liberan un gran número de moléculas (tales como CXCL8/IL-8, CCL2/MCP-1, TNF-α, IL-1beta/IL-1F2, etc.), lo que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular. Promove la invasión de células inmunes periféricas en el sistema nervioso central. La disfunción de la barrera hematoencefálica y el posterior aumento en las células inmunes infiltradas se han informado de estar asociadas con una variedad de enfermedades neurológicas, incluyendo el Alzheimer; Enfermedad de Parkinson’ enfermedad y esclerosis múltiple.