Facteurs de croissance

Classification et caractéristiques

1. Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)

Le PDGF est composé de deux sous-unités, appelées la chaîne A (18 kDa) et la chaîne B (12-14 kDa), qui partagent des séquences peptidiques hautement homologues, y compris 8 résidus de cystéine conservés à des positions identiques. Le PDGF existe en 3 isoformes: les homodimères PDGF-AA et PDGF-BB, et l'hétérodimère PDGF-AB. Ces isoformes sont distribuées à travers différents tissus et lignées cellulaires, suggérant des fonctions biologiques distinctes pour chacune.

2 types de récepteurs PDGF sont présents sur la surface cellulaire: PDGFR-α et PDGFR-β. Le PDGFR-α peut se lier à la fois aux sous-unités A et B du PDGF, tandis que le PDGFR-β ne se lie que à la sous-unité B. PDGF-AA se lie aux dimères des récepteurs α, PDGF-AB peut former des dimères α et β, et PDGF-BB peut activer des dimères des récepteurs α, β et β. Ces dimères récepteurs représentent les formes actives de signalisation du PDGFR [1].

Figure 1: Traitement et fonctions des isoformes du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) [2]

2. Facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF)

Le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), également connu sous le nom de facteur de perméabilité vasculaire (VPF), est un mitogène hautement spécifique pour les cellules endothéliales vasculaires. La famille VEGF comprend plusieurs membres: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E et Facteur de croissance du placenta (PlGF). Parmi eux, VEGF-A existe dans quatre isoformes principales - VEGF121, VEGF165, VEGF189 et VEGF206 - produites par épissage alternatif d'ARNm.

Le VEGF exerce ses effets biologiques en se liant à trois types principaux de récepteurs de tyrosine kinase : VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1/KDR) et VEGFR-3 (Flt-4). Chaque isoforme de VEGF présente des affinités de liaison différentes envers ces récepteurs, ce qui contribue à la diversité des voies de signalisation médiées par le VEGF [3].

Figure 2: Membres de la famille VEGF et leurs récepteurs

Le VEGF-A est généralement appelé simplement VEGF et sert de régulateur clé de la vasculogenèse du développement, de l'angiogénèse et de la différenciation des cellules progénitrices endothéliales. Le VEGF-B joue un rôle dans les tumeurs où la néovascularisation est absente. Le VEGF-C et le VEGF-D sont impliqués dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et de vaisseaux lymphatiques dans les tissus tumoraux. Le VEGF-E est également considéré comme un facteur angiogène potentiel, tandis que le PlGF (Facteur de croissance du placenta) favorise la néovascularisation et augmente la perméabilité vasculaire.

3. Facteur de croissance épidermique (EGF)

Le facteur de croissance épidermique (EGF) est un petit polypeptide largement présent chez l'homme et d'autres animaux, composé d'une chaîne peptidique avec 50 à 60 acides aminés. Cette chaîne contient 6 résidus de cystéine qui forment des liaisons disulfures stables, ce qui donne lieu à 3 domaines en boucle critiques pour son activité biologique. Même à des concentrations extrêmement faibles, l’EGF peut stimuler puissantement la croissance cellulaire, inhiber l’expression des gènes liés au vieillissement et retarder la sénescence cellulaire épidermique.

L'EGF exerce ses effets en se liant à la région extracellulaire (comprenant les domaines I-IV) de son récepteur, l'EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), conduisant à la dimérisation de la tyrosine kinase du récepteur [4]. Cette activation déclenche une cascade d'événements biochimiques, y compris des niveaux intracellulaires élevés de calcium, une glycolyse améliorée et une synthèse protéique, et une augmentation de l'expression de certains gènes, parmi lesquels le gène EGFR lui-même. En fin de compte, ces événements favorisent la synthèse de l'ADN et la prolifération cellulaire.

4. Facteurs de croissance des fibroblastes (FGF)

Les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) sont une famille de facteurs de croissance polypeptidiques présents dans divers tissus dans tout le corps. Ils existent principalement sous deux formes étroitement apparentées: le FGF basique (bFGF) et le FGF acide (aFGF). La famille FGF se compose de 22 ligands qui peuvent interagir avec quatre récepteurs FGF distincts (FGFR). La voie de signalisation FGF/FGFR régit les processus cellulaires fondamentaux tels que la survie cellulaire, la prolifération, la migration, la différenciation, le développement embryonnaire, l’organogénèse, la réparation/régénération des tissus et le métabolisme [5].

Le nom “ facteur de croissance des fibroblastes” reflète leur puissant effet mitogène sur les fibroblastes. En outre, les FGF stimulent également la prolifération des cellules musculaires lisses, des chondrocytes, des kératinocytes et des péricytes. En raison de leur forte affinité pour l'héparine, les FGF sont également connus sous le nom de facteurs de croissance liant l'héparine. Ils sont synthétisés par des cellules endothéliales vasculaires et sont stockés dans la membrane souterraine et la matrice extracellulaire.

5. Facteurs de croissance insuliniques (IGF)

La famille du facteur de croissance insulinique (IGF) comprend 2 polypeptides de faible poids moléculaire (IGF-1 et IGF-2), 2 types de récepteurs spécifiques (IGF-1R et IGF-2R, également appelés récepteurs de type I et de type II), et 6 protéines liantes à l'IGF (IGFBPs). L'IGF-1R partage une similarité structurelle avec le récepteur de l'insuline (IR), formant une glycoprotéine hétérotétramère (α). ₂β₂) Composé de 2 sous-unités α et 2 sous-unités β. La sous-unité α contient le domaine de liaison des ligands, tandis que la sous-unité β possède une activité intrinsèque de tyrosine kinase (mais pas d'activité de tyrosinase).

Les affinités de liaison de l'insuline et des IGF à leurs récepteurs respectifs varient:

• Pour le récepteur de l'insuline (IR) : Insuline > IGF-1 > IGF-2
• Pour le récepteur IGF-1 (IGF-1R) : IGF-1 > IGF-2 > insuline
• Pour le récepteur IGF-2 (IGF-2R) : IGF-2 > IGF-1, sans réactivité croisée observée pour l'insuline.

L'IGF-1 est une protéine basique à chaîne unique composée de 70 acides aminés, avec un poids moléculaire d'environ 7 649 Da et une stabilité thermique notable. L'IGF-2, d'autre part, est une protéine à chaîne unique légèrement acide avec 67 acides aminés et un poids moléculaire d'environ 7 471 Da, et est stable dans 0,1% de SDS. Les 2 partagent plus de 70% d'homologie séquentielle et environ 50% de similarité structurelle et fonctionnelle avec la proinsuline humaine.

6. Transformation des facteurs de croissance (TGF)

Les facteurs de croissance transformants (TGF) se réfèrent à deux classes de facteurs de croissance polypeptidiques: TGF-α et TGF-β. Le TGF-α est produit par les macrophages, les cellules cérébrales et les cellules épidermiques et joue un rôle dans l'induction du développement épithélial.

Chez l'homme, le TGF-β existe sous trois isoformes: TGF-β1, TGF-β2 et TGF-β3. Ces isoformes se lient à un complexe de récepteurs partagés composé de récepteurs TGF-β de type I (TGF-βR1) et de type II (TGF-βR2), induisant des cascades de signalisation intracellulaire similaires in vitro [6].

Le TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) est une protéine multifonctionnelle qui régule un large éventail de processus cellulaires, y compris la croissance cellulaire, la différenciation, l'apoptose et la modulation immunitaire. Les récepteurs TGF-β sont des récepteurs de sérine/threonine kinase, et la signalisation en aval est principalement médiée par la voie SMAD et/ou la voie DAXX.

7. Facteur de croissance des tissus conjonctifs (CTGF)

Le facteur de croissance des tissus conjonctifs (CTGF), également connu sous le nom de FISP12 ou CCN2, appartient à la famille de protéines CCN, qui comprend 3 membres: Cyr61, CTGF et Nov. Ces membres de la famille présentent un haut degré d'homologie de séquence d'acides aminés et partagent une structure protéinique conservée comprenant quatre domaines clés:

• un domaine ligant le facteur de croissance insulinique N-terminal (IGFBP),
• une répétition du facteur von Willebrand de type C (VWC),
• une répétition de thrombospondine de type 1 (TSP1),
• et un domaine C-terminal (CT) riche en cystéine.

Le CTGF a été identifié pour la première fois en 1991 sous le nom de Fibroblast-Inducible Secreted Protein-12 (FISP12), isolé à partir de cellules NIH3T3 actives par le sérum. Le nom « Facteur de croissance des tissus conjonctifs » a été proposé plus tard la même année.

Le CTGF a d'abord été reconnu pour sa capacité à promouvoir la prolifération des fibroblastes, la migration, l'adhésion et la production de matrice extracellulaire (ECM). Chacun de ses domaines structurels peut se lier à des protéines partenaires spécifiques, permettant au CTGF d'effectuer un large éventail de fonctions biologiques [7] (voir la figure 3).

Figure 3

Lors de la stimulation externe, les voies de signalisation liées au CTGF sont activées, conduisant à la transcription et à la sécrétion du CTGF. Après sécrétion, les quatre domaines distincts du CTGF - IGFBP, VWC, TSP1 et CT - peuvent interagir avec diverses molécules pour exercer leurs fonctions physiologiques.

8. Facteur de croissance des kératinocytes (KGF)

Le facteur de croissance des kératinocytes (KGF) est un facteur de croissance protéique de base sécrété par les cellules mésenchymauses dans les tissus sous-cutanés. Il stimule spécifiquement divers processus physiologiques dans les cellules épithéliales, y compris le métabolisme, la régénération, la différenciation et la migration. Le KGF est une protéine soluble bioactive naturelle dans le corps humain, codée par une séquence de 194 acides aminés. La forme mature du KGF est constituée de 163 résidus d'acides aminés et contient un site de glycosylation N-terminal.

Le KGF est principalement sécrété par le tissu sous-cutané et se lie spécifiquement à son récepteur à la surface des cellules épithéliales. Grâce à une cascade de signalisation complexe, il active l'expression des gènes impliqués dans la division et la croissance cellulaires, favorisant ainsi l'activité métabolique et la régénération des tissus épithéliaux.

9. Facteur de croissance des nerfs (NGF)

La famille du facteur de croissance des nerfs (NGF) comprend plusieurs facteurs neurotrophes: le NGF lui-même, le facteur neurotrophe dérivé du cerveau (BDNF), la neurotrophine-3 (NT-3), la neurotrophine-4/5 (NT-4/5) et, dans une moindre mesure, la neurotrophine-6 et la neurotrophine-7. Parmi eux, les quatre premiers sont les plus importants et bien étudiés.

NGF est le membre le plus essentiel et le plus représentatif de cette famille. Dans les tissus, le NGF est principalement présent sous forme de précurseur, qui est transformé en forme mature principalement dans la glande submandibulaire. Le NGF joue de multiples rôles, notamment en soutenant la survie neuronale, en protégeant les nerfs, en favorisant la régénération des nerfs, en modulant les réponses immunitaires, en facilitant la guérison des plaies et en inhibant la croissance tumorale.

Outre les facteurs de croissance susmentionnés, d'autres membres importants comprennent les facteurs de croissance liés à l'interleukine (tels que l'IL-1 et l'IL-3), l'érythropoëtine (EPO) et les facteurs stimulants des colonies (CSF). Ces molécules jouent également un rôle essentiel dans la régulation de la prolifération cellulaire, la différenciation et les réponses immunitaires dans divers contextes physiologiques et pathologiques.

Mécanisme d'action

1. Modes d'action

Endocrine : les facteurs de croissance sont sécrétés et transportés par la circulation sanguine pour agir sur les cellules cibles éloignées. Un exemple est le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).

Paracrine : Les facteurs de croissance sécrétés par une cellule agissent sur les cellules voisines d'un type différent, influant sur leur comportement.

Autocrine : les facteurs de croissance agissent sur la même cellule qui les a synthétisées et sécrétées.

Parmi eux, la signalisation paracrine et autocrine sont les modes d'action prédominants pour la plupart des facteurs de croissance.

2. Voie mécanique

Après avoir été sécrétés par divers types de cellules, les facteurs de croissance (GF) exercent leurs effets biologiques en se liant à des récepteurs spécifiques situés à la surface ou à l'intérieur des cellules cibles. Lors de la liaison au ligand, ces récepteurs activent des cascades de signalisation intracellulaire qui médient les réponses biologiques correspondantes.

Une classe majeure de récepteurs de facteurs de croissance possède une activité intrinsèque de tyrosine kinase et est connue sous le nom de récepteurs tyrosine kinases (RTK). Les RTK sont divisés en environ 20 familles, y compris la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR), la famille des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) et la famille des récepteurs du facteur de croissance nerveux (NGFR). Les actions de la plupart des facteurs de croissance sont médiées par les RTK (voir figure 4).

Lorsqu'un facteur de croissance se lie à son récepteur à la surface cellulaire, la transduction du signal est initiée par la dimérisation des RTK et l'activation ultérieure de leurs domaines kinase. Les deux monomères au sein du dimère RTK subissent une phosphorylation croisée sur les résidus de tyrosine, activent pleinement le récepteur. Ces résidus de tyrosine phosphorylés sur les queues C-terminales des RTK servent de sites d'amarrage pour de multiples molécules de signalisation en aval.

La formation de ces complexes de signaux RTK conduit à l'activation de diverses voies de signalisation aval, y compris les voies Ras/Erk, PI3K/Akt, Src/Jak/Stat et PLC-γ1. Ces voies interagissent entre elles pour former un réseau de signalisation complexe [8].

Figure 4

Voie de signalisation RTK-Ras :
Liaison de ligand → Activation de la récepteur tyrosine kinase (RTK) → RTK activé recrute des protéines adaptatrices → Facteur d'échange de nucléotides guanine (GEF) favorise la libération du PIB → Activation du Ras (une protéine liante au GTP).

Cette activation déclenche une cascade d'événements en aval :
Ras activé initie l'activation de Raf, une protéine kinase sérine/threonine (également connue sous le nom de MAPKKK), qui phosphoryle les résidus de sérine/threonine sur les protéines cibles. → Le Raf activé se lie et phosphoryle la MAPKK (MAPK kinase), conduisant à son activation. La MAPKK est une kinase à double spécificité capable de phosphoryler les résidus de thréonine et de tyrosine sur la MAPK, activer ainsi la MAPK. → La MAPK activée translocation dans le noyau → Phosphorylation d'autres kinases ou protéines régulatrices des gènes (c.-à-d. facteurs de transcription), modulation de l'expression génique (voir figure 5).

Figure 5

Références

1 Kaji K. Fonction, structure moléculaire et régulation de l'expression génique du facteur de croissance dérivé des plaquettes. Nihon Rinsho. août 1992; 50(8):1902-1909.

Heldin CH, Westermark B. Mécanisme d'action et rôle in vivo du facteur de croissance dérivé des plaquettes. Physiol Rev. 1999 octobre; 79(4):1283-1316.

Takahashi S. Facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), récepteurs VEGF et leurs inhibiteurs pour la thérapie antiangiogène des tumeurs. Biol Pharm Bull. 2011; 34(12):1785-1788.

Ogiso H, Ishitani R, Nureki O, et al. Structure cristalline du complexe de domaines extracellulaires du facteur de croissance épidermique humain et du récepteur. Cellule. 2002 Sep 20; 110(6):775-787.

5 Mossahebi-Mohammadi M, Quan M, Zhang JS, et al. Voie de signalisation FGF: un régulateur clé de la pluripotence des cellules souches. Développeur de cellule frontale Biol. 2020 Feb 18; 8:79.

Sun T, Vander Heiden JA, Gao X, et al. Inhibition du TGF-β3 sélectif par isoforme pour la sclérose systémique. Med. 2024 9 février; 5(2):132-147.e7.

Fu M, Peng D, Lan T, et al. Facteur de croissance du tissu conjonctif protéine régulateur multifonctionnel (CTGF): une cible thérapeutique potentielle pour diverses maladies. Acta Pharm Sin B. 2022 avril; 12(4):1740-1760.

Wang Z. Régulation de la progression du cycle cellulaire par la signalisation cellulaire induite par le facteur de croissance. Cells 2021, 10, 3327.

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