En 1975, une cytokine a été identifiée pour la première fois dans le sérum de souris infectées par une endotoxine bactérienne ou précédemment inoculées avec Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Cette cytokine était capable d'induire la nécrose hémorragique des tumeurs sans endommager les cellules normales, de sorte qu'elle a été appelée facteur de nécrose tumorale (TNF). Le TNF est principalement produit par des macrophages activés, des cellules tueuses naturelles (NK) et des lymphocytes T. Le TNF produit par les macrophages est désigné TNF-α, tandis que la lymphotoxine (LT) produite par les lymphocytes T est appelée TNF-β. Bien que l'homologie séquentielle du TNF-α et du TNF-β soit faible, ils se lient au même récepteur.

À ce jour, on a trouvé que la superfamilie du facteur de nécrose tumorale (TNFSF) comprend 19 ligands. Ces ligands interagissent spécifiquement avec 29 récepteurs appartenant à la superfamilie des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFRSF), formant un système complexe de signalisation ligand-récepteur dans lequel chaque ligand peut se lier à un ou plusieurs récepteurs. Les membres de ces superfamilies initient un large éventail de processus physiologiques et constituent un réseau de communication critique pour réguler le développement et l'homéostasie du système immunitaire, du système nerveux, du système squelettique et des organes ectodermiques.