1975年、細菌内毒素に感染したか、以前にBCG（BCG）を接種したマウス血清で初めてサイトカインが発見された。このサイトカインは正常細胞を損傷させることなく腫瘍出血性壊死を誘導することができるため、腫瘍壊死因子（TNF）と命名された。TNFは主に活性化マクロファージ、自然破壊（NK）細胞、Tリンパ細胞から産生される。マクロファージ産生TNFをTNF−α、Tリンパ球産生リンパ毒素（LT）をTNF−βと呼ぶ。TNF−αとTNF−βの配列相同性は低いが、それらは同じ受容体と結合している。

これまで、腫瘍壊死因子スーパーファミリー（TNFSF）は19個のリガンドを含むことが発見されている。これらのリガンドは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（TNFRSF）に属する29の受容体と特異的に相互作用し、それぞれが1つ以上の受容体と結合できる複雑なリガンド−受容体信号システムを形成する。これらの超家族のメンバーは広範な生理過程を開始し、免疫系、神経系、骨格系、外胚葉器官の発育と定常状態を調節するための重要な通信ネットワークを構成している。