T-клеточный рецепторный сигнальный путь

TCR (T-клеточный рецептор) является характерным маркером на поверхности всех Т-клеток, который связывается с CD3 нековалентной связью, образуя комплекс TCR-CD3. TCR представляет собой гетеродимер, состоящий из двух разных пептидных цепей, α и β. Комплекс TCR-CD3 состоит из генетически разнообразных ав (или γδ) гетеродимеров TCR, которые нековалентно связаны с инвариантными димерами CD3: CD3CDγCD3γγ, CD3CD3δδδ и CD3ζζζ. TCR способствует распознаванию пептидных фрагментов, которые связываются с основными молекулами комплекса гистосовместимости на клетках, представляющих антиген. Его активация может способствовать многим каскадам трансдукции сигнала. Ранним событием активации TCR является фосфорилирование иммуно-рецепторных тирозиново-зависимых активационных мотивов (ITAM) на цитоплазменной стороне комплекса TCR/CD3 лимфоцитными белковыми тирозинкиназами (Lck), которые содержат один иммуно-рецепторный тирозиново-зависимый активационный мотив (ITAM) для CD3МоМоМодля, γ Мотив, δ и три иммуно-рецепторных тирозиново-зависимых активационных мотива (ITAM) для ζ-цепи. Когда они фосфорилируются Src-киназой Lck, эти мотивы инициируют каскад сигнализации Т-клеток по потоку. Тирозин-фосфатазы рецептора CD45 регулируют фосфорилирование и активацию Lck и других тирозинкиназ семейства Src. Зета-цепью ассоциированная белковая киназа (Zap-70) рекрутируется, агрегируется и активируется в комплексе TCR/CD3, который инициирует рекрутирование и фосфорилирование нижеследующих адапторов или белков позвоночника. При фосфорилировании Zap-70 SLP-76 способствует рекрутации Vav (фактора обмена гуанилатом), адапторных белков NCK и GADS и индуцируемой Т-клеточной киназы (Itk). Фосфорилирование фосфолипаза Cγ1(PLCγ1) ЛТК приводит к гидролизу фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (PIP2) для получения второго мессенджера диглицерида (DAG) и инозитольного трифосфата (IP3). DAG активирует пути PKCθ и MAPK/Erk, оба из которых способствуют активности фактора транскрипции NF-κB. IP3 триггеры Ca²⁺ освобождение из ЭР и способствует внеклеточному Ca²⁺ вход в клетку через Ca²⁺ освобождение активированного Ca²⁺(CRAC) каналы. Ка²⁺ связывающий кальмодулин (Ca²⁺/ CaM) активирует кальцинеурин, который способствует транскрипции гена IL-2 через фактор транскрипции NFAT. Поскольку несколько исследований показали, что система костимуляции / коингибиции Т-клеток может использоваться для повышения противоопухолевого иммунитета, многие молекулы этих белков изучаются в качестве потенциальных мишеней для иммунотерапии рака.